11岁的乐无异，在随父行商的途中，偶遇偃术巨匠谢衣，被卷入流月城的追杀谢衣为救乐无异重伤，死前将昭明神剑的碎片地图存入苏醒的乐无异身体。乐无异清醒，谢衣已不知所踪。之后的10年，乐无异一方面自修偃术，另一方面苦寻谢衣下落——他仍惦念现在的商定，长大后要拜谢衣为师。途中，他邂逅了百草谷的潜逃少女闻人羽。鬼使神差下，两人一同救下了半妖皇子夏夷则，夏夷则为救自己和母亲，决议和乐无异、闻人羽一同寻觅谢衣。

在微妙莫测的乌蒙灵谷一个山洞内，封印着拥有弱小力气的上古凶剑“焚寂”，传说这把剑足以令持有者杀戒大开在“焚寂”的封印行将解除之际，一群黑衣人闯入灵谷，严酷歼灭了守护凶剑韩氏一族。韩氏子嗣韩云溪（李易峰 饰）被紫胤真人所救，带回天墉城。失掉记忆的云溪更名为百里屠苏，跟随真人学习剑术。光阴荏苒，转眼八年过去，新仇旧怨以及体内蓄势待发的煞气让屠苏无法找到容身之地，万般无法之下他只得选择下山。 

乌蒙灵谷的少年韩云溪背负着灭族惨祸，以及一把与他相生相伴的上古凶剑“焚寂”，后被天墉城执剑长老紫胤真人所救并收养，失去记忆后的韩云溪以“屠绝鬼气，苏醒人魂”之意以改名为百里屠苏。多年后，屠苏因一场莫名而来的冤屈被迫离开师门，游历世间。在寻找破解焚寂煞气侵扰的旅途中，屠苏先后认识了挚友欧阳少恭，来自幽都的少女风晴雪，半人半妖的襄铃，以及方兰生等一众热心善良的伙伴，琴川寻玉衡，铁柱观除狼妖，瑶山求仙药